Rejuvenecen células de sangre de 80 años y las convierten en neuronas

Un equipo de investigadores alemanes ha logrado reprogramar células sanguíneas procedentes de personas de edad avanzada hasta convertirlas en células madre neurales con una edad molecular mucho menor. En uno de los casos más llamativos, células obtenidas de un hombre de 80 años pasaron a mostrar una edad epigenética inferior a los 20 antes de generar neuronas.

El trabajo, realizado por investigadores de la Universidad de Bonn, el Hospital Universitario de Bonn y la Universidad RWTH de Aquisgrán, no significa que se haya rejuvenecido el cerebro de una persona ni que exista una terapia capaz de borrar seis décadas de envejecimiento humano. Lo que sí han conseguido es algo científicamente mucho más interesante de lo que puede parecer a primera vista: observar el rejuvenecimiento celular mientras sucede, durante semanas, en lugar de verlo como un salto casi instantáneo.

De células de la sangre a células madre neurales

Las células del cuerpo contienen esencialmente el mismo ADN, pero no utilizan las mismas instrucciones. Una célula sanguínea trabaja como célula sanguínea porque mantiene activos determinados genes y silencia otros; una neurona hace una selección distinta. Es como disponer del mismo enorme libro y leer capítulos completamente diferentes.

Los investigadores partieron de precursores de los glóbulos rojos, obtenidos de muestras de sangre periférica. Después introdujeron dos factores de reprogramación, SOX2 y cMYC, capaces de modificar el programa que estaba siguiendo la célula.

El resultado fueron células madre neurales inducidas, conocidas como iNSC, que posteriormente pueden diferenciarse y producir neuronas. El cambio no consiste simplemente en rejuvenecer una célula vieja: implica también modificar profundamente su identidad y conducirla hacia un linaje neural.

Ahí está una diferencia importante respecto a otros métodos de reprogramación celular. El equipo no devolvió primero las células a un estado pluripotente, una especie de casilla de salida desde la que pueden convertirse prácticamente en cualquier tejido. Las llevó directamente desde un linaje sanguíneo hasta un linaje neural.

El proceso resulta mucho más lento. Y, paradójicamente, esa lentitud es precisamente lo que vuelve especialmente valioso el experimento.

El reloj celular de un octogenario bajó de los 20 años

Para saber cuánto habían rejuvenecido las células, los investigadores utilizaron los llamados relojes epigenéticos. Estas herramientas analizan determinados patrones de metilación del ADN, pequeñas marcas químicas que cambian con el tiempo y que permiten estimar la edad biológica o molecular de una célula.

No modifican las letras del ADN. Cambian, simplificando bastante, la manera en la que determinadas regiones del genoma quedan marcadas y son utilizadas. Esas señales se acumulan con los años y permiten obtener una especie de fecha molecular aproximada.

En células procedentes de un donante de 80 años, el reloj terminó indicando menos de 20 años de edad molecular. El estudio incluyó muestras de 15 donantes con edades que iban desde recién nacidos hasta una persona de 101 años.

El efecto tampoco quedó restringido a un único caso espectacular. En las células madre neurales obtenidas durante las primeras fases del cultivo, la edad calculada mediante metilación del ADN descendió, de media, hasta aproximadamente el 13% de la edad cronológica original del donante. En cultivos más avanzados, cayó incluso por debajo del 5%.

Conviene colocar aquí el freno antes de que la imaginación se vaya de paseo: un reloj epigenético no equivale exactamente a la edad biológica completa de una persona. Es un indicador molecular, potente y muy utilizado, pero no una partida de nacimiento microscópica.

El rejuvenecimiento tardó unas siete semanas

La gran novedad del trabajo no consiste únicamente en que las células rejuvenezcan. Ese fenómeno ya se había observado con otras técnicas de reprogramación. Lo singular aquí es la velocidad del proceso.

Cuando una célula adulta se transforma primero en una célula madre pluripotente, buena parte de sus marcas epigenéticas asociadas a la edad puede borrarse rápidamente. En el sistema empleado en Bonn, en cambio, el reloj fue retrocediendo poco a poco.

Al analizar líneas celulares procedentes de donantes de entre 50 y 101 años, los científicos comprobaron que hicieron falta aproximadamente 50 días para que desapareciera la mayor parte de las señales epigenéticas asociadas al envejecimiento. El proceso completo pudo seguirse durante más de 100 días.

Ese desarrollo lento permite tomar una fotografía tras otra de algo que normalmente sucede demasiado deprisa. No solo se observa el antes y el después; aparece también toda la película intermedia, con los cambios moleculares sucediéndose casi fotograma a fotograma.

Y ahí está buena parte del interés del estudio: identificar qué mecanismos cambian primero, cuáles después y qué sustancias o genes podrían acelerar, bloquear o modular el rejuvenecimiento celular.

Las células jóvenes también perdieron señales del envejecimiento

Los investigadores fueron un poco más allá del simple reloj molecular. Una reducción de la edad epigenética puede resultar sugerente, pero por sí sola no demuestra que una célula haya recuperado un comportamiento joven.

Por eso analizaron también otros rasgos asociados al envejecimiento celular. Las células madre neurales generadas a partir de donantes de edad muy avanzada mostraron características similares a las de células neurales obtenidas mediante reprogramación pluripotente y dejaron de presentar varias señales celulares propias de la edad.

El equipo estudió, entre otros elementos, el daño del ADN, el funcionamiento relacionado con la autofagia —el sistema de reciclaje interno de la célula— y la producción de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias.

Incluso las células obtenidas de donantes de 87 y 101 años terminaron mostrando perfiles propios de células rejuvenecidas, un dato especialmente interesante porque permite observar el fenómeno en material celular procedente de edades muy avanzadas.

El rejuvenecimiento no depende solo de que las células se dividan

Había otra incógnita. Quizá el aparente rejuvenecimiento fuese simplemente consecuencia de que las células se dividían una y otra vez en el laboratorio. Los investigadores redujeron entonces su proliferación mediante distintos procedimientos.

El reloj siguió retrocediendo. Los resultados indican que el rejuvenecimiento epigenético no depende únicamente de una proliferación celular sostenida, un detalle importante porque estrecha el círculo de mecanismos que podrían estar detrás del fenómeno.

Por qué el experimento interesa para estudiar el alzhéimer

La investigación tiene una conexión evidente con las enfermedades neurodegenerativas. La edad es el principal factor de riesgo para patologías como el alzhéimer, y comprender qué conserva una célula envejecida —o qué pierde cuando se rejuvenece— puede ayudar a estudiar los mecanismos que vuelven vulnerable al cerebro con el paso de los años.

El grupo de Bonn ya había demostrado en trabajos anteriores que las neuronas obtenidas mediante este sistema podían madurar y funcionar eléctricamente. También habían observado que, tras ser trasplantadas en cerebros de ratones, eran capaces de establecer conexiones con neuronas preexistentes.

Eso no convierte el nuevo estudio en un tratamiento contra el alzhéimer, el párkinson o cualquier otra enfermedad. Estamos todavía ante investigación de laboratorio. Entre transformar células en una placa de cultivo y reparar de manera segura un cerebro humano existe una distancia enorme.

Más útil, por ahora, es pensar en estas células como un modelo experimental del envejecimiento y el rejuvenecimiento. Al disponer de un proceso que dura semanas, los científicos pueden intervenir en distintos momentos y comprobar qué ocurre cuando activan o frenan determinadas rutas moleculares.

Rejuvenecer una célula no significa rejuvenecer a una persona

El propio estudio exige una cautela importante. Los relojes basados en metilación del ADN son estimaciones y pueden estar influidos por el cambio de identidad de la célula.

El tejido neural, además, presenta de forma natural algunas particularidades epigenéticas distintas de las de la sangre. Parte de la caída observada en la edad calculada podría estar relacionada con esa transición y no exclusivamente con un rejuvenecimiento puro.

Es una limitación relevante. También una de las razones por las que el experimento resulta interesante: ofrece un sistema en el que esos cambios pueden estudiarse con mucho más detalle y durante un periodo suficientemente largo como para separar unas fases de otras.

No hay, por tanto, una terapia capaz de convertir un cerebro viejo en uno de 20 años, ni una vía inmediata para rejuvenecer órganos enteros. Lo que existe es una herramienta de laboratorio que permite estudiar cómo una célula adulta puede desprenderse gradualmente de buena parte de su firma molecular de envejecimiento.

Un laboratorio donde el tiempo celular marcha hacia atrás

La imagen más potente del estudio no es la de una persona de 80 años rejuveneciendo seis décadas. Eso pertenece, por el momento, a otro territorio. Es la de una célula cuyo reloj molecular va retrocediendo lentamente mientras los investigadores pueden observar qué engranajes se mueven.

Durante unas siete semanas, buena parte de las marcas asociadas a décadas de vida se fueron borrando. Después quedaron células madre neurales capaces de producir neuronas y con rasgos moleculares mucho más jóvenes que los de las células de partida.

Ese reloj que marcha hacia atrás no ofrece todavía una receta contra el envejecimiento. Ofrece algo menos espectacular y, científicamente, quizá más fértil: un modelo para averiguar cómo una célula pierde las huellas moleculares de la edad.