Descubren una molécula cerebral que protege la memoria al envejecer

Una molécula producida por el propio cerebro parece actuar como una especie de escudo natural frente al deterioro de la memoria asociado al envejecimiento. Se llama PLA2G2F y un equipo internacional de investigadores ha comprobado en ratones que aumentar su actividad protege las conexiones neuronales, reduce determinados procesos inflamatorios y permite conservar durante más tiempo funciones de memoria dependientes del hipocampo.

El descubrimiento no supone que exista ya un medicamento capaz de frenar el envejecimiento cerebral ni, mucho menos, una cura para el alzhéimer. Esa frontera todavía queda lejos. Lo relevante es otra cosa: los científicos han encontrado un mecanismo defensivo que el cerebro activa de manera natural con la edad y que, al reforzarse experimentalmente, cambia en animales la trayectoria del deterioro cognitivo.

El trabajo tiene como primera autora a la científica italiana Cinzia Vicidomini, de Harvard Medical School. El punto de partida fue el hipocampo, una de las estructuras esenciales del cerebro para formar, organizar y recuperar recuerdos.

Una defensa que aparece cuando el cerebro empieza a envejecer

Los investigadores observaron concretamente el giro dentado del hipocampo, una región especialmente sensible al envejecimiento y a la pérdida progresiva de conexiones entre neuronas. Allí detectaron que el gen Pla2g2f comenzaba a aumentar su actividad a medida que aparecían alteraciones relacionadas con la edad.

Ese gen contiene las instrucciones para fabricar PLA2G2F, una fosfolipasa secretada, es decir, una enzima capaz de actuar sobre determinados lípidos y participar en la comunicación entre células. Su papel concreto en el cerebro había permanecido hasta ahora mucho menos claro que el de otras moléculas relacionadas con el envejecimiento neuronal.

Los experimentos apuntan a que PLA2G2F no se activa simplemente como una consecuencia pasiva del paso de los años. Podría formar parte de una respuesta compensatoria del cerebro cuando empiezan a perderse sinapsis, se altera el metabolismo celular y aumenta la inflamación. Dicho de otro modo, el cerebro envejece, pero no parece quedarse mirando cómo ocurre: también intenta defenderse.

Hay un detalle especialmente interesante. En datos procedentes de tejido humano, la expresión de Pla2g2f también tendía a aumentar con la edad y era mayor en algunas personas que, pese a presentar alteraciones cerebrales compatibles con el alzhéimer, mantenían una capacidad cognitiva relativamente conservada.

No demuestra que la molécula sea responsable de esa resistencia en humanos. Sí encaja con una idea que lleva años ganando peso en neurociencia: dos cerebros pueden acumular un daño aparentemente parecido y, sin embargo, sufrir consecuencias cognitivas muy diferentes.

Qué ocurrió cuando los científicos redujeron PLA2G2F

Para comprobar si la molécula tenía realmente una función protectora, el equipo redujo su producción en determinadas neuronas del hipocampo de ratones de mediana edad. El resultado fue bastante claro: la disminución de PLA2G2F aceleró varios procesos característicos del envejecimiento cerebral.

Aumentó la pérdida de sinapsis, empeoró la formación y maduración de nuevas neuronas y aparecieron más signos de inflamación. También se alteró el metabolismo de los lípidos, una pieza que puede parecer secundaria pero que resulta fundamental para el funcionamiento normal del cerebro.

Las células comenzaron a acumular pequeñas gotas grasas y se modificó el comportamiento de la microglía, las células inmunitarias que patrullan el cerebro y participan, entre otras tareas, en la eliminación de residuos y en el mantenimiento de las conexiones neuronales.

Los ratones mostraron finalmente peor memoria dependiente del hipocampo. No se trataba, por tanto, de una diferencia microscópica difícil de traducir a la vida del animal: los cambios moleculares acabaron reflejándose también en su capacidad para recordar información espacial.

Aumentar la molécula produjo el efecto contrario

Los investigadores hicieron después el experimento inverso. Mediante técnicas genéticas aumentaron la expresión de Pla2g2f en el giro dentado de ratones envejecidos. El cerebro respondió prácticamente en la dirección contraria.

Se conservaron mejor las conexiones neuronales, disminuyeron algunos marcadores relacionados con la microglía inflamatoria y se redujo la activación anómala de los astrocitos, otras células fundamentales para mantener estable el entorno en el que trabajan las neuronas.

Y, sobre todo, los animales mantuvieron mejor la memoria. Es el dato que convierte el hallazgo en algo más que una curiosidad molecular y coloca PLA2G2F entre las posibles dianas que merecen seguir investigándose en el envejecimiento cerebral.

La protección apareció incluso cuando el aumento de la molécula se produjo durante la mediana edad, antes de que el deterioro cognitivo fuese evidente. Aquellos ratones llegaron a edades avanzadas con una trayectoria cerebral diferente a la de los animales utilizados como control.

Es quizá la parte más sugerente del estudio: PLA2G2F no parece actuar únicamente reparando un cerebro que ya está deteriorado. Reforzar este mecanismo antes de la pérdida de memoria podría modificar la manera en la que el cerebro envejece. En ratones, al menos.

El metabolismo de las grasas, una pieza inesperada

El trabajo también ayuda a explicar cómo puede ejercer su efecto esta enzima. Durante el envejecimiento cerebral se producen alteraciones en la gestión de los lípidos. Algunas células, especialmente la microglía, acumulan gotas de grasa y ésteres de colesterol.

Cuando ese fenómeno se intensifica, estas células pueden perder parte de su capacidad para eliminar residuos y conservar en buen estado el entorno neuronal. PLA2G2F parece intervenir precisamente ahí, conectando procesos que hasta hace poco se estudiaban casi como compartimentos separados: inflamación, metabolismo y memoria.

Los investigadores realizaron también experimentos con microglía obtenida a partir de células madre pluripotentes humanas. Cuando aumentaba la señal relacionada con PLA2G2F, se reducía la acumulación de lípidos dentro de esas células.

No es un detalle menor. El cerebro contiene una enorme cantidad de grasas imprescindibles para las membranas celulares, la transmisión neuronal y la formación de sinapsis. El problema surge cuando ese delicado sistema de reciclaje y distribución empieza a desordenarse con los años.

PLA2G2F podría funcionar como una señal química entre neuronas y células gliales, ayudando a conservar ese equilibrio cuando el cerebro comienza a acusar el paso del tiempo.

Qué relación puede tener con el alzhéimer

Aquí conviene bajar una marcha. El envejecimiento es el principal factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, pero envejecer y desarrollar alzhéimer no son la misma cosa. El estudio tampoco demuestra que elevar PLA2G2F pueda prevenir la enfermedad en humanos.

Los resultados sí sugieren una conexión interesante con la llamada resiliencia cognitiva, la capacidad que muestran algunas personas para mantener sus funciones mentales pese a acumular determinados cambios patológicos en el cerebro.

La expresión de Pla2g2f fue mayor en algunos individuos con signos neuropatológicos de alzhéimer que, pese a ello, conservaban mejor sus capacidades cognitivas. Es una asociación, no una demostración de que la molécula sea la causa de esa protección.

También existe una distancia enorme entre modificar genéticamente una región cerebral de un ratón y administrar un tratamiento seguro a millones de personas. Habrá que averiguar si la enzima puede estimularse mediante fármacos, qué cantidad sería adecuada, cuándo debería intervenirse y, sobre todo, qué efectos produciría fuera del hipocampo.

La biología rara vez entrega botones con una única función. Y mucho menos el cerebro.

De los ratones a una terapia todavía hay distancia

El estudio proporciona una posible diana terapéutica interesante porque PLA2G2F no es una sustancia completamente ajena al organismo. Forma parte de una respuesta que aparentemente desarrolla el propio cerebro cuando comienzan determinados cambios asociados al envejecimiento.

Eso convierte el hallazgo en algo distinto a buscar simplemente una molécula externa que bloquee un síntoma. La posibilidad que se abre consiste en reforzar un sistema de protección que ya existe y estudiar hasta qué punto puede mantenerse activo sin alterar otros procesos biológicos.

Los investigadores exploran precisamente formas de aumentar de manera segura la actividad de PLA2G2F en cerebros envejecidos y en modelos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. El camino, no obstante, está en una fase temprana.

Todavía no existen ensayos clínicos que permitan afirmar que este mecanismo protege la memoria de una persona, ni se conoce si mantener artificialmente niveles elevados durante años sería seguro. Son preguntas esenciales antes de pensar siquiera en un tratamiento.

Existe, además, interés en trasladar este mecanismo hacia aplicaciones terapéuticas relacionadas con la neurodegeneración, el retraso del deterioro cognitivo y la conservación de la memoria. Pero entre una diana prometedora y un medicamento eficaz suele haber años de investigación, ensayos y, no pocas veces, caminos que terminan en un callejón sin salida.

El cerebro también intenta defenderse del paso del tiempo

Durante décadas, buena parte de la investigación sobre envejecimiento cerebral se ha concentrado, lógicamente, en aquello que se rompe: neuronas que desaparecen, sinapsis que se pierden, proteínas que se acumulan e inflamación que aumenta.

Este trabajo mira hacia el otro lado del espejo. El cerebro envejecido no parece limitarse a soportar daños pasivamente. También pone en marcha mecanismos compensatorios destinados a conservar la memoria, y PLA2G2F podría ser uno de ellos.

Ese giro resulta científicamente atractivo: comprender por qué algunas personas llegan a edades avanzadas conservando una memoria notable podría ser tan importante como estudiar por qué otras desarrollan deterioro cognitivo.

De momento, el hallazgo vive donde debe vivir: en el laboratorio. Los ratones conservaron mejor sus recuerdos cuando aumentó PLA2G2F y los datos humanos ofrecen pistas coherentes con ese fenómeno. Convertir esa pista en una terapia será otra historia. La puerta, eso sí, acaba de quedar entreabierta.