Así destruía la covid el tejido pulmonar y abre nuevos tratamientos

Una investigación ha logrado reconstruir con un nivel de detalle poco habitual cómo la covid grave iba desmantelando el pulmón. El proceso no consistía únicamente en una inflamación descontrolada: a medida que avanzaba la enfermedad desaparecían células imprescindibles para que el oxígeno pasara a la sangre y aumentaban otras dedicadas a fabricar tejido cicatricial. El resultado era un pulmón progresivamente menos funcional, más rígido y fibroso.

El trabajo sitúa a los fibroblastos peribronquiales y a la vía molecular TGF-β entre los protagonistas de ese deterioro. La investigación identifica, además, mecanismos concretos sobre los que podrían actuar futuros tratamientos. Es una puerta terapéutica relevante, aunque todavía no una cura lista para utilizar: las dianas deberán traducirse en ensayos clínicos capaces de demostrar qué pacientes pueden beneficiarse y en qué momento de la enfermedad.

Un mapa del pulmón muestra cómo avanzaba el daño

Durante los primeros años de la pandemia se conoció muy pronto la consecuencia visible de los casos extremos: neumonía bilateral, síndrome de distrés respiratorio agudo, dificultad para oxigenar la sangre y, en los pacientes que no respondían, fallo respiratorio. Lo que resultaba bastante más difícil era contemplar el proceso completo dentro del tejido, célula a célula, y entender cómo cambiaba el paisaje pulmonar según avanzaba la enfermedad.

Los investigadores recurrieron a la transcriptómica espacial, una tecnología que permite estudiar qué genes están activos en determinadas zonas de una muestra sin perder la posición de las células dentro del tejido. Es una diferencia importante. Analizar células aisladas ofrece mucha información, pero es algo parecido a desmontar una ciudad y estudiar a sus habitantes fuera de sus barrios; la transcriptómica espacial permite saber, además, quién estaba junto a quién y qué ocurría exactamente en cada calle.

El equipo analizó tejido pulmonar post mortem de personas fallecidas con covid grave y lo comparó con tejido de control, distinguiendo diferentes fases del llamado daño alveolar difuso, una de las lesiones características de los cuadros de insuficiencia respiratoria extrema. Los datos permiten seguir ese deterioro desde una fase aguda hasta otra proliferativa y marcadamente fibrótica.

Las células que intercambian oxígeno iban desapareciendo

Uno de los resultados más claros fue la pérdida progresiva de neumocitos tipo I, células extremadamente finas que tapizan gran parte de los alvéolos y hacen posible el intercambio de gases. Son, por decirlo sin demasiada solemnidad, la frontera microscópica en la que respirar deja de ser un movimiento del pecho y se convierte realmente en oxígeno entrando en la sangre.

A medida que la lesión se agravaba también disminuían determinados tipos de células endoteliales, que forman parte de los vasos sanguíneos pulmonares. Al mismo tiempo cambiaba de forma profunda la composición inmunitaria del tejido. Entre las células que retrocedían estaban las NK, natural killer, una pieza de la respuesta innata frente a las infecciones virales.

El espacio dejado por esas poblaciones no permanecía vacío. Crecían las células mieloides y, sobre todo, determinadas células estromales. Ahí aparece uno de los protagonistas del estudio: los fibroblastos peribronquiales, cuya presencia aumentaba conforme progresaba el daño. Son células capaces de producir componentes de la matriz extracelular y participan en los procesos de cicatrización. El problema llega cuando esa reparación se desborda: el tejido flexible que permite respirar termina siendo reemplazado parcialmente por una especie de andamiaje cicatricial.

Cuando reparar el pulmón acaba convirtiéndose en fibrosis

Una cicatriz en la piel suele ser una molestia estética. En un pulmón es otra historia. Los alvéolos necesitan paredes extraordinariamente delgadas y elásticas; si alrededor de ellos se acumula tejido fibroso, aumenta la distancia que debe recorrer el oxígeno y el órgano pierde capacidad para expandirse con normalidad.

La investigación muestra precisamente esa transición. En las fases más avanzadas, la arquitectura pulmonar se desorganiza y las poblaciones celulares implicadas en fibrosis ganan terreno. Ya no estamos ante un simple pulmón inflamado. El propio tejido está siendo remodelado.

Ese matiz ayuda a entender por qué algunos pacientes extremadamente graves continuaban con problemas respiratorios incluso después de reducirse la cantidad de virus: una vez puesta en marcha una remodelación pulmonar de esa magnitud, apagar la infección no significa reconstruir automáticamente lo destruido.

TGF-β, SMAD3 y SMAD7: el acelerador y el freno de la cicatriz

El trabajo también baja un peldaño más, hasta la maquinaria molecular. Los análisis señalan la vía TGF-β como uno de los principales motores del daño alveolar difuso y de la fibrosis observada durante la covid grave. Se trata de una ruta biológica conocida por su papel en la reparación de tejidos, pero también en enfermedades fibróticas cuando permanece excesivamente activa.

Dentro de ese circuito destacan dos reguladores con funciones contrapuestas: SMAD3 y SMAD7. Simplificando un sistema bastante más complejo, SMAD3 favorece la señal fibrótica mientras SMAD7 actúa como contrapeso. El estudio detecta una alteración de ese equilibrio conforme progresa el daño pulmonar, una pista especialmente interesante porque convierte un fenómeno visible —el tejido cicatrizando de forma patológica— en una cadena molecular potencialmente atacable con medicamentos.

No significa que bloquear TGF-β sin más vaya a curar una neumonía grave. La biología rara vez concede regalos tan sencillos. Esta vía participa también en funciones normales y tocarla indiscriminadamente puede provocar otros problemas. Lo relevante es que el mapa espacial permite localizar qué células reciben y transmiten esas señales, especialmente los fibroblastos peribronquiales, y buscar puntos de intervención más precisos.

El pulmón intentaba regenerarse, pero el proceso quedaba a medias

Hay otra parte del estudio menos espectacular, pero probablemente igual de importante. El pulmón no permanecía quieto mientras se destruía. Intentaba repararse.

Los investigadores siguieron la trayectoria de los neumocitos tipo II, células que producen surfactante pulmonar y que, tras una lesión, pueden actuar como progenitoras para regenerar neumocitos tipo I. Es uno de los mecanismos naturales con los que el alvéolo trata de recomponer su delicadísima superficie.

En los pulmones afectados se observaban señales de ese programa regenerativo, pero en los cuadros más avanzados el proceso no conseguía restablecer correctamente la estructura. El tejido intenta volver a construir la pared alveolar mientras, alrededor, siguen acumulándose inflamación y fibrosis. Una obra de reparación con los escombros cayendo todavía desde el techo.

Este fracaso regenerativo no es una idea completamente nueva. Investigaciones anteriores sobre pulmones de personas fallecidas por covid ya habían encontrado alteraciones en la reparación del epitelio alveolar. La novedad está en poder colocar esas células, sus señales y sus vecinos dentro de un mismo mapa espacial y observar cómo el equilibrio cambia a medida que el daño avanza.

Qué tratamientos podría abrir este descubrimiento

La consecuencia clínica más atractiva está en la posibilidad de frenar la fibrosis antes de que sustituya demasiado tejido funcional. Existen medicamentos antifibróticos utilizados en otras enfermedades pulmonares, entre ellos la pirfenidona y el nintedanib, y las nuevas dianas moleculares permiten plantear tanto su reposicionamiento como el desarrollo de tratamientos más selectivos.

Aquí hace falta una cautela importante. Que una enfermedad muestre fibrosis no significa automáticamente que un antifibrótico conocido vaya a funcionar. Un ensayo clínico español de fase 2 publicado en 2025 estudió pirfenidona en pacientes con cambios fibróticos después de una covid grave y no encontró una mejoría estadísticamente significativa frente al placebo en su objetivo principal tras 24 semanas. Ambos grupos mejoraron considerablemente.

Lejos de invalidar la nueva investigación, ese resultado explica por qué conocer mejor el mecanismo importa. Quizá no baste con administrar un antifibrótico meses después de la infección a un grupo muy heterogéneo de pacientes. La utilidad podría depender del momento exacto del proceso fibrótico, del tipo de células predominantes o de determinadas señales moleculares. Saber quién está pisando el acelerador permite pensar en intervenir antes y con más puntería.

La investigación también puede ser relevante para estudiar ciertas secuelas pulmonares persistentes tras una infección grave, aunque sería prematuro trasladar sus resultados al conjunto de personas con covid persistente. Esta última agrupa síntomas y mecanismos muy distintos, muchos de ellos sin fibrosis pulmonar. El hallazgo describe ante todo la enfermedad pulmonar extrema y fatal, no todas las formas de infección por SARS-CoV-2.

Del mapa celular a una posible terapia

Años después de las imágenes de UCI saturadas y respiradores funcionando día y noche, la ciencia continúa desmontando aquella enfermedad por piezas. Esta vez, literalmente a escala celular. El nuevo mapa muestra que en los pulmones más castigados por la covid no ocurría una sola catástrofe, sino varias encadenadas: desaparecían células destinadas al intercambio de oxígeno, cambiaba la respuesta inmunitaria, proliferaban fibroblastos, se activaban programas de cicatrización y la regeneración alveolar no conseguía completar el trabajo.

Lo verdaderamente útil del hallazgo está ahí. Conocer el aspecto de un pulmón destruido explica el pasado; identificar las señales que empujaron a sus células hacia la fibrosis permite pensar en cómo interrumpir el proceso. TGF-β, SMAD3, SMAD7 y los fibroblastos peribronquiales ofrecen objetivos concretos que deberán superar la prueba decisiva: demostrar en pacientes que intervenir sobre ellos conserva tejido pulmonar y mejora la evolución de los casos graves.