La vacuna contra el melanoma reduce un 42% las recaídas en fase 3

Una vacuna personalizada de ARN mensajero contra el melanoma ha conseguido reducir en un 42% el riesgo de recaída o muerte frente al tratamiento estándar con pembrolizumab en pacientes a los que se había extirpado por completo el tumor. El resultado procede de un ensayo clínico de fase 3 con 1.137 personas y supone uno de los avances más sólidos hasta la fecha para las vacunas terapéuticas contra el cáncer.

Los datos del estudio INTerpath-001, presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica celebrado en Madrid, muestran además una reducción del 38% del riesgo de desarrollar metástasis a distancia o morir. A los dos años, el 82,2% de los pacientes que recibieron la vacuna junto con pembrolizumab seguían sin una recurrencia del melanoma, frente al 70% de quienes fueron tratados únicamente con la inmunoterapia.

El tratamiento se llama intismerán autogén, también conocido durante su desarrollo como V940 o mRNA-4157, y lo desarrollan Moderna y MSD, denominación de Merck fuera de Estados Unidos y Canadá. A diferencia de las vacunas convencionales, no se fabrica una misma versión para miles o millones de personas: hay que hacer una diferente para cada paciente.

Y conviene precisar otra cosa desde el principio. No es una vacuna preventiva contra el melanoma ni sirve para evitar que una persona sana desarrolle cáncer de piel. Es un tratamiento diseñado después de que el tumor haya aparecido y, en este ensayo, después de haber sido extirpado mediante cirugía.

Un ensayo de fase 3 que cambia la dimensión del avance

Las vacunas contra el cáncer llevan décadas produciendo resultados prometedores en laboratorios, estudios pequeños y fases iniciales. El salto de INTerpath-001 está precisamente en haber llegado más lejos: es el primer ensayo positivo de fase 3 con una terapia individualizada de neoantígenos basada en ARNm, el último gran escalón clínico antes de que un medicamento pueda aspirar a una autorización regulatoria.

Participaron 1.137 pacientes adultos con melanoma cutáneo en estadios IIB, IIC, III o IV que había sido completamente extirpado y que presentaban un riesgo elevado de que la enfermedad regresara. Ninguno había recibido previamente tratamiento sistémico para ese melanoma.

Los participantes fueron asignados de forma aleatoria en una proporción de dos a uno. Unos 757 recibieron intismerán junto con pembrolizumab, una inmunoterapia anti-PD-1 ya utilizada contra distintos tumores, mientras que otros 380 recibieron pembrolizumab y placebo.

Después de una mediana de seguimiento de 24,6 meses, la diferencia fue estadísticamente significativa: el riesgo relativo de recaída o muerte fue un 42% menor con la combinación.

Traducido a cifras más fáciles de visualizar, a los dos años permanecía sin recurrencia el 82,2% del grupo tratado con la vacuna, frente al 70% del grupo que recibió únicamente pembrolizumab.

La protección frente a la propagación de la enfermedad también mejoró. El 88,5% de los pacientes tratados con la combinación permanecía libre de metástasis a distancia a los dos años, frente al 80,2% del grupo de comparación.

Cómo se fabrica una vacuna diferente para cada tumor

La lógica del tratamiento empieza con una característica incómoda del cáncer, pero que aquí se convierte en una oportunidad: cada tumor acumula sus propias mutaciones.

Después de la cirugía se analiza tejido del melanoma y también una muestra de sangre. Mediante secuenciación genética se buscan mutaciones presentes en las células cancerosas que puedan producir proteínas anómalas. Esas nuevas señales moleculares se conocen como neoantígenos.

Un sistema informático selecciona los candidatos con mayor probabilidad de provocar una respuesta inmunitaria. Con esa información se fabrica una molécula de ARN mensajero personalizada capaz de codificar hasta 34 neoantígenos del tumor concreto de ese paciente.

Una vez inyectado el tratamiento, el ARNm da instrucciones transitorias a las células para que produzcan esos fragmentos y los muestren al sistema inmunitario. El objetivo es que los linfocitos aprendan a reconocer esas señales y puedan perseguir después a células cancerosas que conserven las mismas características.

La vacuna señala al tumor y la inmunoterapia quita el freno

Ahí entra pembrolizumab. Este anticuerpo bloquea PD-1, uno de los mecanismos que pueden utilizar los tumores para desactivar la respuesta de los linfocitos.

La estrategia combina, por tanto, dos movimientos distintos. Intismerán enseña al sistema inmunitario qué buscar y pembrolizumab intenta impedir que las células tumorales apaguen esa respuesta.

No ocurre de inmediato. En el ensayo, la mediana de tiempo hasta la primera dosis personalizada de intismerán fue de 64 días. La fabricación exige analizar el tumor, seleccionar los neoantígenos, diseñar el ARNm, producir una partida exclusiva para ese paciente y superar los correspondientes controles de calidad.

Más del 99% de las vacunas previstas para los participantes que debían recibirlas pudieron fabricarse correctamente, un dato relevante porque la medicina personalizada es bastante más sencilla de dibujar en una diapositiva que de producir para cientos o miles de pacientes reales.

El tratamiento completo contempla hasta nueve inyecciones intramusculares de intismerán, administradas cada tres semanas. El pembrolizumab se administra por vía intravenosa cada seis semanas, también hasta nueve ciclos.

El beneficio aumenta después de completar la inmunización

Uno de los resultados más interesantes del ensayo apareció al analizar cómo evolucionaba la diferencia entre ambos grupos con el paso del tiempo. Durante los primeros seis meses, cuando muchos pacientes todavía estaban recibiendo las dosis necesarias para generar la respuesta inmunitaria, las curvas de recurrencia eran similares. Después de ese periodo la separación se hizo mucho más clara.

En un análisis preestablecido por los investigadores, a partir de los seis meses la combinación redujo en un 58% el riesgo de recaída o muerte frente a pembrolizumab solo. Para las metástasis a distancia o muerte, la reducción a partir de ese momento fue aproximadamente del 50%.

Ese comportamiento encaja con el mecanismo esperado: una vacuna terapéutica necesita tiempo para generar y ampliar poblaciones de linfocitos capaces de reconocer los neoantígenos seleccionados.

También refuerza los resultados que ya se habían observado en el ensayo anterior de fase 2b, mucho más pequeño. Tras cinco años de seguimiento, aquel estudio había encontrado una reducción del 49% del riesgo de recaída o muerte con la combinación.

Los efectos secundarios y lo que todavía no sabemos

El avance no convierte el tratamiento en inocuo. La fiebre apareció en el 52,2% de los pacientes tratados con intismerán y pembrolizumab, frente al 8,2% entre quienes recibieron solo la inmunoterapia. El dolor en el lugar de la inyección afectó al 51% y la fatiga al 38,5% en el grupo de la vacuna.

La mayoría de estas reacciones relacionadas directamente con la inyección fueron leves o transitorias. Los acontecimientos adversos vinculados al tratamiento de grados 3 a 5, los de mayor gravedad, afectaron al 14,2% de los pacientes tratados con la combinación y al 13,4% del grupo de pembrolizumab.

No se atribuyó ninguna muerte a intismerán. Dos fallecimientos relacionados con el tratamiento en el grupo combinado fueron atribuidos a pembrolizumab y ocurrieron antes de que esos pacientes recibieran su primera dosis de la vacuna personalizada.

Hay, sin embargo, una incógnita mucho más importante: todavía no está demostrado que la vacuna prolongue la supervivencia global.

Los datos disponibles apuntan a una tendencia favorable, pero aún son inmaduros y la diferencia no alcanza significación estadística. El estudio seguirá a los pacientes durante más tiempo para comprobar si la reducción de recaídas y metástasis termina traduciéndose también en más años de vida.

Esa distinción importa. Un 42% menos de riesgo relativo de recaída no significa que el cáncer haya desaparecido en el 42% de los pacientes ni que la vacuna cure el 42% de los melanomas. Significa que, durante el periodo analizado y comparada con pembrolizumab solo, la combinación redujo esa probabilidad relativa.

Seis hospitales españoles participaron en el estudio

España ha tenido participación directa en el ensayo. Entre los centros incluidos figuran el Vall d’Hebron y el Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital Universitario Ramón y Cajal y el Hospital Universitario Quirónsalud Madrid, el Hospital Regional Universitario de Málaga y el Hospital Clínico Universitario de Valencia.

La implicación española tiene especial relevancia porque los resultados se han presentado precisamente en Madrid, durante uno de los principales congresos mundiales de oncología.

El estudio comenzó en 2023 y continúa activo para recoger información a más largo plazo, especialmente sobre supervivencia global, seguridad y calidad de vida. Las compañías han anunciado que trabajarán con las autoridades reguladoras para estudiar la posible aprobación de la combinación.

Hasta que llegue ese momento, intismerán continúa siendo un tratamiento experimental. No forma parte todavía de la asistencia habitual ni puede solicitarse como una vacuna convencional.

Del melanoma a una nueva generación de tratamientos

El alcance potencial del resultado va más allá del melanoma. Lo que acaba de superar la prueba de una fase 3 no es solo una molécula, sino una forma de fabricar tratamientos: secuenciar cada cáncer, descubrir sus puntos débiles particulares y producir rápidamente una terapia adaptada a ellos.

Moderna y MSD ya estudian la misma plataforma en cáncer de pulmón no microcítico, vejiga y riñón, entre otros escenarios. Que funcione en melanoma no garantiza que vaya a funcionar en esos tumores. Cada cáncer tiene una biología distinta y habrá que demostrarlo uno por uno.

También queda un problema bastante terrenal. Fabricar un medicamento diferente para cada persona exige secuenciación genética, capacidad informática y producción automatizada, además de una trazabilidad impecable y tiempos suficientemente cortos para que el paciente pueda recibirlo cuando lo necesita. En los ensayos clínicos, la fabricación ronda actualmente unas seis semanas.

Si los reguladores terminan autorizándolo, el desafío dejará de ser únicamente científico. Habrá que comprobar a qué pacientes beneficia más, cuánto cuesta producirlo y si los sistemas sanitarios son capaces de convertir una terapia hecha a medida en algo que pueda utilizarse a gran escala.

Una puerta abierta para las vacunas contra el cáncer

Por ahora, el dato importante es menos espectacular y, precisamente por eso, más sólido: una vacuna personalizada de ARNm ha demostrado por primera vez en fase 3 que puede mejorar de forma significativa el tratamiento de un cáncer. En melanoma, la combinación ha retrasado recaídas y metástasis frente a una inmunoterapia ya eficaz. Falta demostrar cuánto dura ese beneficio y si también consigue que los pacientes vivan más. Ahí está la siguiente frontera.